股票配资技巧 Nature重磅：CAR-T治疗实体瘤新突破，利用内源启动子重编程CAR-T细胞，增强实体瘤治疗效果并减少全身毒性

撰文丨王聪股票配资技巧

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

过继 T 细胞疗法（ACT），包括 TCR 疗法和 CAR-T 细胞疗法，在癌症治疗方面具有令人鼓舞的临床潜力。特别是，CAR-T 细胞疗法在治疗血液系统恶性方面取得了令人瞩目的成效。然而，由于肿瘤微环境中的免疫抑制、肿瘤抗原异质性以及 CAR-T 细胞向肿瘤迁移受限等多种因素，其在实体瘤治疗中的仍疗效不足。

2025 年 7 月 2 日，墨尔本大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Rewiring endogenous genes in CAR T cells for tumour-restricted payload delivery 的研究论文。

该研究开创了一种利用内源性基因严格控制细胞因子表达的新方法，增强 CAR-T 细胞抗肿瘤疗效，并减轻细胞因子表达通常伴随的全身毒性。例如，NR4A2启动子和RGS16启动子分别特异性启动IL-12和IL-2肿瘤部位的表达，从而增强 CAR-T 细胞抗肿瘤效果，并延长肿瘤小鼠模型的长期生存期。

提高 CAR-T 细胞在中疗效的一种有前景的方法是，改造 T 细胞使其表达免疫调节因子，例如促炎细胞因子，从而增强抗肿瘤反应；这些经过改造的细胞被称为“装甲 T 细胞”（Armoured T Cell）。多项开创性研究已已显示 IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、Flt3L、IFNγ 及 IL-7/CCL19 等细胞因子武装的 T 细胞的潜力。然而，促炎细胞因子的外周表达可能会导致毒性，因此，在开发装甲 T 细胞时，这是需要重点关注的问题。

为解决这一潜在毒性问题，研究人员开发出了几种策略来限制装甲转基因仅在肿瘤部位表达。这些方法中的大多数都依赖于合成启动子和回路，将转基因的产生与肿瘤相关事件（例如 TCR/CAR 激活）联系起来，包括活化 T 细胞核因子（NFAT）诱导型启动子系统和合成 Notch（SynNotch）系统。

然而，在使用这些方法时，基因表达的控制仅限于短片段的调控 DNA，无法全面涵盖实现精确且位点特异性基因表达所需的基因调控的细微差别。事实上，无论是临床前还是临床数据都表明，目前用于装甲 T 细胞的最广泛使用的诱导系统——NFAT 启动子系统，并不能完全将转基因表达限制在肿瘤部位。例如，一项 NFAT-IL-12 装甲 T 细胞的临床试验，就因出现严重毒性而提前终止。

因此，要使装甲 T 细胞成为可行的临床选择，还需要更严格的监管机制。

CRISPR 基因编辑技术的出现，使得通过同源定向修复（HDR）将转基因插入（即CRISPR 基因敲入）特定基因组位点成为可能。这种方法的一个应用是通过内源基因的调控机制来控制转基因的表达。

在这项最新研究中，研究团队提出可以利用这种能力，使 CAR-T 细胞在肿瘤局部表达促炎因子，从而将全身毒性降至最低。

研究团队通过筛选肿瘤内 CAR-T 细胞相对于脾脏中 CAR-T 细胞转录活性增强的基因，确定了NR4A2和RGS16是支持肿瘤定向递送促炎因子的有前景的启动子。特别是，通过

NR4A2启动子表达转基因，与基于合成 NFAT 启动子的方法相比，能实现更出色的肿瘤特异性转基因表达。